عصر کرد - زومیت / داروهای لاغری محبوب از گروه GLP-1 برای حفظ کاهش وزن فقط اشتها را سرکوب نمیکنند؛ عملکرد نورونهای موسوم به «گرسنگی» نیز در این فرایند اهمیت دارد.
داروهای محبوب کاهش وزن از گروه آگونیستهای گیرنده GLP-1، از جمله اوزمپیک و وگووی، ممکن است پیچیدهتر از آنچه تصور میشد، عمل کنند. اگرچه بخشی از اثر این داروها بر وزن به کاهش اشتها نسبت داده میشود، پژوهشی تازه روی موشها نشان میدهد اثرات بلندمدت سماگلوتاید برای کاهش وزن فقط به کمتر غذا خوردن وابسته نیست.
پژوهشگران در مطالعهی تازه دریافتند برای آنکه داروی سماگلوتاید بتواند اثر کامل خود را بر کاهش وزن نشان دهد، باید نورونهای AgRP عملکرد طبیعی خود را حفظ کنند. این یافته در نگاه اول عجیب به نظر میرسد؛ زیرا این نورونها معمولاً با ایجاد احساس گرسنگی و افزایش میل به غذا شناخته میشوند.
نورونهای AgRP گروهی از سلولهای عصبی در مغز هستند که هنگام کمبود انرژی فعال میشوند و در ایجاد گرسنگی و تنظیم مصرف و ذخیرهی انرژی نقش دارند. به همین دلیل، به این گروه «نورونهای گرسنگی» هم گفته میشود، اما نقششان فراتر از تحریک اشتهاست. این نورونها به آزادسازی و مصرف انرژی ذخیرهشده، از جمله چربی نیز کمک میکنند.
ماتیوس دآویلا از دانشگاه ییل و همکارانش، سلولهای مغزی دخیل در تنظیم تعادل انرژی بدن را بررسی کردند. نورونهای گرسنگی، زمانی فعال میشوند که بدن به انرژی نیاز دارد. دآویلا میگوید: «نورونهای AgRP اغلب بهسادگی نورونهای گرسنگی توصیف میشوند، اما این توصیف بیشازحد ساده است.»
پژوهشهای پیشین در آزمایشگاه ییل و دیگر مراکز نشان دادهاند که نورونهای AgRP واکنش بسیار گستردهتر به کمبود انرژی را هماهنگ میکنند؛ از جمله نحوهی آمادهسازی، ساماندهی و مصرف انرژی ذخیرهشده در بدن، مانند چربی.
داروهای مبتنی بر سمگلوتاید ممکن است به شیوهای پیچیدهتر از آنچه تصور میکردیم، عمل کنند.
پژوهشگران در آزمایش خود عملکرد نورونهای AgRP را در موشهای ماده با چند روش مختلف مختل کردند و سپس به آنها سماگلوتاید دادند. سماگلوتاید اثر هورمونی طبیعی را تقلید میکند که پس از غذاخوردن ترشح میشود و پیام سیری را به مغز منتقل میکند. این دارو با کاهش اشتها، کاهش سرعت تخلیهی معده و کمک به تنظیم قند خون، بر متابولیسم بدن اثر میگذارد.
نورونهای گرسنگی زمانی فعال میشوند که بدن به انرژی نیاز دارد
موشهای مادهای که عملکرد نورونهای موردبحث در آنها مختل شده بود، در طول درمان با سماگلوتاید همچنان غذای کمتری میخوردند. بااینحال، پاسخ متابولیکی لازم برای حفظ اثر کامل کاهش وزن در آنها تضعیف شد و موشها درطول ۱۵ روز بیشتر وزن ازدسترفته خود را دوباره به دست آوردند. در مقابل، موشهایی که نورونهای آنها عملکرد طبیعی داشت، کاهش وزن خود را حفظ کردند.
موشهایی که دوباره وزن گرفتند، همچنان کمتر غذا میخوردند. در برخی موارد، حتی میزان غذای مصرفی آنها اندکی کمتر از موشهای دیگر بود، بااینحال نتوانستند سرعت کاهش وزن خود را حفظ کنند. این یافته نشان میدهد که در موشهای ماده، اثر کامل سماگلوتاید بر وزن را نمیتوان فقط با کاهش دریافت غذا توضیح داد.
با مختلشدن نورونهای AgRP، توانایی بدن برای آزادسازی انرژی ذخیرهشده در بافت چربی کاهش یافت. پژوهشگران در آزمایشهای بعدی نیز این یافته را بررسی کردند و دریافتند که هم مختلکردن عملکرد این نورونها و هم مسدودکردن مسیر ارتباطی مرتبط با آزادسازی چربیهای ذخیرهشده، اثر سماگلوتاید بر کاهش وزن را تضعیف میکند.
همچنین، پژوهشگران دریافتند که درمان طولانیمدت با سماگلوتاید نشانههایی از تغییر در فعالیت سلولی، مصرف انرژی و ارتباط نورونهای AgRP با سایر نورونها ایجاد میکند. این نورونها ممکن است در طول درمان طولانیمدت، نقشی متفاوت از تنظیم کوتاهمدت گرسنگی و دریافت غذا داشته باشند.
بااینحال، پژوهش محدودیتهای مهمی نیز دارد. آزمایشها نه روی انسان، بلکه تنها روی موشها انجام شدهاند. واضحترین اثر نیز در موشهای ماده مشاهده شد. موشهای نر در شرایط آزمایششده الگوی مشابهی را نشان ندادند. نوع رژیم غذایی و روش مورد استفاده برای مختلسازی نورونها نیز بر نتایج تأثیر داشت.
دآویلا تأکید میکند: «مطالعه پیشبالینی و برای بررسی سازوکار است؛ بنابراین یافتههای ما در حال حاضر نباید برای تعیین نحوهی مصرف سماگلوتاید یا سایر داروهای GLP-1 در انسان به کار گرفته شوند.»
پژوهشگران همچنین سماگلوتاید را مستقیماً با داروهای قدیمیتر سرکوبکننده اشتها مقایسه نکردند. بنابراین هنوز نمیتوان نتیجه گرفت سازوکاری که در این مطالعه شناسایی شده، دلیل کاهش وزن پایدارتر با سماگلوتاید است.
پژوهشهای قبلی نیز نشان دادهاند که نورونهای AgRP در واکنش کوتاهمدت به داروهای GLP-1 نقش دارند. مطالعهای در سال ۲۰۲۵ روی موشها نشان داد داروهای سریعاثر GLP-1 بهسرعت فعالیت نورونهای AgRP را مهار میکنند و شدت بیشتر مهار با کاهش بیشتر دریافت غذا همراه است. فعالسازی مصنوعی نورونها نیز توانست بخشی از رفتار غذایی را بازگرداند.
یافتههای مطالعه با نتایج پیشین درباره اثر کوتاهمدت سماگلوتاید بر کاهش اشتها در تضاد نیست، بلکه نشان میدهد نورونهای AgRP ممکن است در طولانیمدت نقش متفاوتی داشته باشند. در موشهای ماده، عملکرد طبیعی این نورونها به حفظ کاهش وزن ناشی از سماگلوتاید کمک کرد، حتی زمانی که دارو همچنان اشتها را کاهش میداد.
برای مشخصشدن اینکه آیا سازوکاری مشابه در انسان نیز وجود دارد، به پژوهشهای بیشتری نیاز است. در صورت تأیید یافتهها در انسان، این سازوکار میتواند به توضیح تفاوت واکنش افراد به داروهای کاهش وزن کمک کند و در آینده به ابداع درمانهای مؤثرتر منجر شود.
مطالعه در مجلهی PNAS منتشر شده است.